От поисков женской матки до роботизированного вынашивания детей — как учёные создают органы и жизнь в пробирке
Теперь от специалистов ждут покорения крионики, благодаря которой человечество победит все болезни. Теоретически.
Белые клубы дыма и футуристичного вида сосуды для тел — неотъемлемая часть образа крионики. Фото Alcor
В январе 2022 года китайские учёные рассказали о технологии на алгоритмах машинного обучения, которая выращивает плоды животных с недосягаемой для людей эффективностью. Цель изобретения — создавать зародыши животных для научных целей, но в будущем технологию могут адаптировать медики.
Искусственные утробы — следующий шаг в репродуктивных технологиях. Над ними работают сотни специалистов — генетики, фармакологи, урологи, гинекологи и многие другие. Вместе с репродуктологией развивалась биоинженерия. В 2022 году можно вырастить некоторые органы из собственных клеток, хотя до полноценной регенерации или постоянной замене стареющих органов на новые ещё далеко.
Мысль о возможном конце жизни, даже с заменёнными органами, не устраивает некоторых. Они надеются, что с помощью крионики учёные однажды разморозят и вернут их к жизни. Как яйцеклетку или сперматозоида.
Истоки «технологий» от бесплодия — кошачья мята и магия
Со времён античности люди связывали проблему бесплодия исключительно с женским здоровьем. Невозможность иметь детей рассматривалась как некий дефект, от которого «избавлялись» магическими ритуалами, обрядами и принудительными частыми половыми актами.
Первым о медицинской природе бесплодия задумался Гиппократ с соратниками, описав бесплодие как заболевание в «Сборнике Гиппократа». Невозможность забеременеть первые врачи объясняли строением органов и множеством других факторов, не всегда имеющих отношение к фертильности напрямую.
Например, ожирение связывали с давлением на внутренние органы, а не с нарушением обмена веществ. Поэтому верная рекомендация похудеть могла сработать, но по другой причине. Применялись и абсурдные методы врачевания — окуривание матки. Это не помогало, но если женщине удавалось забеременеть в течение нескольких лет попыток зачатий и окуриваний, то методика считалась доказанной.
Римляне унаследовали от греков представления о фертильности, но и морально стимулировали рожать. Они изображали вынашивание и роды как нечто лёгкое и красивое. Фото Британского музея
Греки задумывались над мужским бесплодием, но не предлагали методов его лечения. Идея развилась к средневековью — в трудах целителей сохранились рецепты отваров и настоек для повышения мужской фертильности. Например, в Европе предлагали пить вино с кипячёной кошачьей мятой. В книгах лекарей обнаружили и другие рекомендации — сушёные свиные яички добавляли в вино и пили три дня.
Слабая рождаемость и большая смертность в средневековье усугубила положение некоторых женщин. Помогающих делать аборты или повитух, принявших роды с летальным исходом, обвиняли в колдовстве. В популярном средневековом трактате по демонологии «Молот ведьм» бесплодие скота и людей называли действиями дьявола и ведьм.
Ситуация немного улучшилась к 15 веку, когда в бесплодии перестали обвинять только магические силы. Впрочем, учёные и лекари слабо понимали, как происходит зачатие. Образование спермы в мужском организме связывали с общим состоянием здоровья, ведь по их представлениям она генерировалась по всему организму.
Если женщина была здорова, то в бесплодии обвиняли «блуждающую матку», которая якобы перемещалась по всему организму и не позволяла забеременеть. Об этом писали ещё древние греки, называние состояние нервозности от бесплодия истерией (от древнегреческого слова hystera — матка).
Она будет постоянно плакать, поскольку матка закрепится сухожилиями, и поэтому мозгу будет необходимо страдать вместе с ней. Если матка слишком влажная, то и мозг наполнится водой. Влага потечёт через глаза, заставляя её постоянно плакать.
Так продолжалось до середины 17 века, пока европейские учёные не обнаружили, что оплодотворение у животных и людей — это взаимодействие спермы и яйцеклетки (тогда её называли «женскими яичками»). Рассмотреть сперматозоиды исследователям помогли микроскопы, которые в 1660-е стали доступны многим.
Следующие 200 лет учёные внимательно изучали поведение сперматозоидов и стадии развития эмбрионов, споря о важности женского или мужского начала. Возникли системы взглядов преформистов — спермистов (считали, что зародыш содержится в семени) и овистов (считали, что зародыш содержится в яйцеклетке). Конец дискуссии положило развитие клеточной теории, прояснившей одинаковую роль сперматозоидов и яйцеклеток.
Рабы, хлороформ и пробирки — противоречивый путь ЭКО
В 17 и 18 веке учёные экспериментировали с искусственным осеменением животных, иногда получая положительный результат. В 1784 году итальянец Ладзаро Спалланцани добился рождения трёх щенков. Его английский коллега Джон Хантер после экспериментов на животных пошёл дальше — в 1790 году он с помощью шприца ввёл женщине сперму мужа, после чего она забеременела.
В 1880-е в Нью-Йорке провели первые массовые эксперименты по искусственному оплодотворению. Хирург Джеймс Марион Симс открыл гинекологическое отделение в Первом женском госпитале, где занимался лечением женской мочеполовой системы. Для лечения бесплодия он провёл 55 манипуляций, из которых только одна закончилась беременностью и выкидышем.
Клинику основали в 1850-е, а Симс добился создания первого гинекологического отделения на несколько десятков мест. Фото Нью-Йоркской медицинской академии
Позже Симс стал известен не только как «отец современной гинекологии» за новаторские методы лечения родовых травм матерей, но и как врач, который проводил операции без анестезии на чернокожих американках. Ему приписали фразу «чёрные не чувствуют боли как белые», но достоверного подтверждения этому нет.
Противоречивые исследования Симса и других дали возможность лучше понять процесс зачатия, развития эмбриона и условий, при которых диагностируют женское или мужское бесплодие. Первый успешный случай рождения здорового ребёнка связан с лечением стерильности мужчины, а не с проблемами женщины.
В 1884 году американец Вильям Панкост обследовал семейную пару, где у мужа вскрылось перенесённое ранее венерическое заболевание. Врач предложил мужчине пройти медикаментозный курс лечения, но ничего не изменилось — в сперме не оказалось активных сперматозоидов. Тогда Панкост решился на спорный эксперимент.
Врач пригласил женщину для «процедуры» — он усыпил её хлороформом на глазах у шести студентов и ввёл сперму одного из них (выбранного голосованием самым красивым) с помощью шприца, временно заткнув шейку матки марлей. Через девять месяцев женщина родила здорового ребёнка, а правду открыл сам студент через 25 лет после эксперимента в письме в медицинский журнал Medical World.
Эксперименты с искусственным оплодотворением шли до 1960-х — учёные открыли мужские и женские гормоны, влияющие на возможность иметь детей. Также исследователи хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который вырабатывается на ранних сроках беременности. Изучив гормоны, учёные создали препараты для улучшения мужской и женской фертильности.
Параллельно изучалась возможность оплодотворить яйцеклетку млекопитающих (в основном кроликов) в лабораторных условиях. Сперва исследователи из Гарварда оплодотворили яйцеклетку крольчихи в лабораторных условиях и подсадили обратно. Позже их коллеги из этого же университета оплодотворили человеческую яйцеклетку, но пока не знали, как вернуть её в тело женщины.
Грегори Пинкус одним из первых в 1930-е смог искусственно оплодотворить крольчиху, а в 1950-е стал одним из разработчиков противозачаточных. Фото Getty
Прорыв в экстракорпоральном оплодотворении случился благодаря другим технологиям — лапароскопии и УЗИ. Роберт Эдвардс из Кембриджа объединил усилия с Патриком Стэптоу (пионер лапароскопии) и Джен Перди (первый клинический эмбриолог). Новаторская техника была такой: учёные исследовали цикл женщин, которые считались бесплодными, стимулировали рост яйцеклеток (ооцитов) гормонами и под наркозом изымали их через прокол стенки матки в несколько миллиметров.
Далее ооциты изучались под микроскопом, как и сперматозоиды, — учёные выявляли дефективные образцы и отсеивали их. Оплодотворённые в чашке Петри ооциты переносили в специальную питательную среду и отправляли в инкубатор, где клетки начинали делиться. Через несколько дней доступные жизнеспособные эмбрионы подсаживали матери.
В конце июля 1978 года множество газет вышло с заголовками о Луизе Джой Браун — первом «ребёнке из пробирки». Фото Getty
Рождение Луизы разделило мир на два лагеря — пока одни восхваляли учёных и смелость родителей, другие рассуждали о противоречивости зачатия вне человеческих тел. Впрочем, Эдвардс, Стэптоу и Перди понимали всю чувствительность темы, поэтому проводили эксперименты в строжайшей секретности до рождения Луизы Браун.
Из-за несовершенства процедуры только около 12% попыток заканчивались успешной беременностью, а стоимость услуги доходила до пяти тысяч фунтов. В 1970-е это была примерно четверть годовой средней зарплаты рядового британца.
Искусственные «мамы» и «няни»
Несмотря на успехи ЭКО по всему миру, учёные продолжали дорабатывать метод. В начале 1990-х исследователи предложили новый способ оплодотворения яйцеклетки — интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ). Его разработали как альтернативу инсеминации, если наблюдается низкая активность сперматозоидов, их малое количество или большое число дефектных образцов.
С 2010-х всё больше внимания исследователи уделяют мужскому бесплодию, на которое приходится примерно 20-30% неудачных попыток зачатия. Процент женского бесплодия немного выше — от 20 до 35%. При этом лидируют смешанные осложнения — до 40% всех случаев. Ещё 10% остаются недифференцированными осложнениями.
Неправильный образ жизни, венерические заболевания, хронический стресс и позднее планирование беременности объединяют мужское и женское бесплодие. Остальные физиологические причины, например варикозное расширение вен яичек у мужчин и непроходимость маточных труб у женщин, часто успешно лечатся оперативно.
Впрочем, остаются тысячи случаев, когда беременность перестаёт развиваться без видимой причины. Случаи замёрзшей беременности связывают с генетическими дефектами плода и заболеваниями матери. Теоретическое решение первой проблемы — редактирование ДНК, пока противоречивая и почти незаконная тема, а создание идеальных условий для роста плода — практика, над которой работают учёные.
Инкубатор-матка, в котором эмбрионы мыши сформировались примерно до половины своего развития, на дальнейшее развитие у механизма не хватало ресурсов. Устройство поддерживало газообмен и регулировали состав питательной среды. Фото Nature.
Усилия по созданию искусственной матки направлены на развитие интенсивной неонатальной терапии. Современная медицина может спасти ребёнка, рождённого на 22-23 неделе (обычный срок беременности 38-40 недель). Примерно 80% недоношенных детей получают шанс на жизнь, но высока вероятность травм мозга и недоразвитости системы дыхания.
Существующие инкубаторы создают приемлемые условия — газообмен обеспечивается искусственной вентиляцией, а питание подаётся внутривенно. При этом не исключено попадание инфекций, а системы подачи питания через пуповину работают не очень надёжно. Фото Getty
Филадельфийский герметичный Biobag максимально использует возможности эмбриона — специальный оксигинатор (насыщает кровь кислородом) работает от сердца и не зависит от механических насосов. Система защищена от попадания инфекций, а температурные условия близки к теоретически идеальным. Устройство позволило вырастить ягнят со 105 дня вынашивания, что примерно соответствует 22 неделям человеческого плода.
Biobag в 2017 году доказал эффективность вынашивания в искусственной матке — ягнята из устройства почти не отличались от обычных животных. Фото Детской больницы Филадельфийского исследовательского института.
Учёные не спешат строить планы по вынашиванию детей в своём устройстве. Организм человека существенно отличается от ягнёнка, поэтому важно собрать всю информацию и сперва смоделировать основные проблемы подключения новорождённого к системе и дальнейшего нахождения в устройстве.
Родители должны решиться на интенсивную терапию, чтобы сохранить ребёнку жизнь или применить более мягкий подход.
Одна из вещей, о которых обычно не говорят при экстремально преждевременных родах, это слова некоторых семей: «Если бы мы знали, что исход для ребёнка будет таким, мы бы никогда не стали подвергать его этому».
Возможно, часть проблем смогут решить технологии машинного обучения. Обрабатывая массивы данных о развитии организма, нейросети создадут идеальные условия и смогут предсказывать проблемы при развитии плода. Сейчас учёные в подобных устройствах опираются на собственные наблюдения и опыт, но первые прототипы «ИИ-няни» появились в Китае.
В теории, искусственные матки помогут человечеству в клонировании вымерших животных. Сейчас одна из главных проблем — отсутствие особей для вынашивания клонов, так как пригодные для вынашивания виды сами часто в числе угрожаемых. Эксперименты над такими животными неэтичны, опасны и назаконны. Искусственные утробы позволят учёным совершать больше попыток ЭКО без вреда живым существам.
Отредактировать гены, чтобы победить рак и поменять сердце на свиное
В будущем врачи намереваются не просто лечить людей, а встраивать защиту от болезней при оплодотворении. Именно с такой целью Хэ Цзянькуй из Южного научно-технологического университета в Шэньчжэне отредактировал эмбрионы нескольких пар при процедуре ЭКО — в теории близнецы Лулу и Нана невосприимчивы к ВИЧ.
Учёный проводил эксперимент секретно и без одобрения властей, за что получил три год тюрьмы и штраф примерно в 430 тысяч долларов. Фото South China Morning Post
Цзянькуй внезапно объявил о рождении генно-модифицированных детей в ноябре 2018 года. Учёный заявил, что не стремился предотвратить наследственную патологию или наделить детей совершенно новыми свойствами. Он захотел дать им естественный иммунитет от СПИД, который в естественном виде есть примерно у каждого десятого заражённого ВИЧ.
Хэ Цзянькуй пытался «выключить» ген CCR5, который отвечает за белок , позволяющий вирусу попасть в клетку. Для удаления он использовал «биологические ножницы» CRISPR/Cas9. Изначально их открыли как механизм иммунитета бактерий (CRISPR), который с помощью белка (Cas9) запоминает и вырезает из ДНК опасные участки.
Механизм редактирования генома предложили Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Дудна в начале 2010-х. В 2020 году за открытие они получили Нобелевскую премию по химии. Способ оказался революционным, но доступным, поскольку CRISPR известен людям с 1980-х и у множества лабораторий есть инструменты для работы «ножниц».
Это технология была разработана на основе бактериальной иммунной системы — способа, которым бактерии борются с вирусами. Она позволяет учёным производить точные изменения ДНК клетки, меняя, например, конкретный участок в ДНК коде клетки. Таким образом, эта технология точна, быстра, надёжна, проста и дешева в использовании, поэтому она очень значима и при этом широко доступна для экспериментов учёных всего мира.
Китай скрывает Лулу и Нана — неизвестны их настоящие имена и где они живут. Возможно, так власти пытаются снять напряжение вокруг детей и предотвратить дальнейшие эксперименты с их ДНК. Часть учёных призывает ограниченно раскрыть информацию о девочках, что поможет понять как развиваются изменения в генах уже существующих «отредактированных» людей.
Другие учёные критикуют Цзянькуя за редактирование генома без должного научного подхода. Трудно убедиться, что ген отключён полностью и практически невозможно предугадать, как изменения генома отразится на потомстве девочек. Кроме того, предоставленные китайским учёным материалы показали, что геном одной из близнецов отредактирован неправильно и напоминает «лоскутное одеяло» из клеток.
Все его действия — это «продукт» современного Китая. Я думаю, что отчасти он мотивировался возможностью сделать что-то первым в мире. Это могло принести ему больше известности и надежду, что к нему придут инвестиции, откроется больше новых бизнес-возможностей.
Впрочем, легальные эксперименты с CRISPR/Cas9 проводятся по всему миру и приносят существенные результаты. Генетики из Института Солка вырастили несколько химер, геном которых редактировался «биологическими ножницами». Например, эмбриону мыши удаляли гены, отвечающие за развитие печени, и вставляли гены крысы, отвечающие за развитие этого же органа.
Зародыш развивался нормально, за исключением «чужого» крысиного органа. Аналогичные химеры создавались и с человеческими органами внутри макак, свиней и мышей. Животные иногда жили с уменьшёнными аналогом человеческого органа по несколько месяцев. Учёные считают, что массовое выращивание новых органов внутри животных — вопрос ближайшего времени.
Пересаженное в 2022 году сердце свиньи человеку редактировали с помощью CRISPR/Cas9. Учёные отключали ген, который мог запустить механизм отторжения органа у реципиента из-за молекул сахара на клетках свиньи. Фото Университета Мэрилендской Школы медицины
На редактирование генома надеются и онкологи. Израильские учёные создали механизм, который находит раковые клетки и «вырезает» их из генома человека. Липидные наночастицы с мРНК (молекула, которая сообщает организму как работать с белками) обучают организм человека обнаруживать и уничтожать метастазы.
Пока технология дорогая и работает не со всеми злокачественными клетками, но первые успехи обнадёживают. Выживаемость лабораторных мышей с агрессивной опухолью мозга выросла с нескольких процентов до 30%, а выживаемость при метастатическом раке яичников составила почти 80%.
Когда 12 лет назад мы говорили о возможности лечения с помощью мРНК, то это звучало как научная фантастика. Я верю, что в будущем мы увидим много новых индивидуальных методов лечения онкологических и генетических заболеваний с помощью «генетических мессенджеров» (так иногда называют мРНК — прим. TJ ).
Российский учёный Денис Ребриков в 2019 году объявил, что сможет лечить глухоту, но эксперименты идут с переменным успехом — «патч» для гена срабатывает не всегда и у команды нет подходящих пар тугоухих родителей с одинаковой мутацией для забора материалов.
Отдельное направление современной медицины и науки — выращивание новых органов на основе биоинженерии собственных тканей. Обычно такие процедуры не предусматривают редактирования генома, поэтому относительно доступны.
В 2014 году учёные рассказали о четырёх случаях имплантации созданных в лаборатории вагин. Органы «вырастили» из собственных клеток девушек, сформировав их вокруг биоразлагаемого каркаса.
Радикальное лечение синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера (отсутствие вагины и матки) в теории позволит девушкам забеременеть, если сохранена функция яичников. Ранее доктор Энтони Атала вырастил в лаборатории новые мочевые пузыри. Эти органы мочеполовой системы считаются не очень сложными, поскольку устроены из хорошо изученных и легко воспроизводимых клеток.
Благодаря биоинженерии тканей у меня нормальная жизнь. Я наслаждаюсь возможностью, которую мне дали врачи. Поначалу было сложно думать, что часть твоего тела будет сделана в лаборатории. Это было трудно осознать. Но со временем при хорошем результате вы находите тот образ жизни, который хоть и отличается, но не очень далёк от нормального.
Не всегда выращенные в лаборатории органоиды (миниатюрные органы на ранней стадии развития) используют для донорства. Для оценки влияния Covid-19 на организм и реакции на лечение учёные создали мини-лёгкие и мини-кишечник. Эксперимент помог найти ген, присутствие которого вызывает цитокиновый шторм — одно из самых тяжёлых последствий коронавируса в первый год пандемии.
На эксперименты сильно влияет этический и правовой аспект. Всеобщая декларация о геноме человека и правах человека запрещает извлекать выгоду из генетического строения человека, но многие исследования ведутся на коммерческой основе. Они проходят как важные научные эксперименты, где результаты считаются крайне значимыми.
В 2021 году Международное общество исследования стволовых клеток сняло запрет на «правило двух недель». Ранее запрещалось выращивать человеческие эмбрионы старше 14 дней — с этого момента у зародыша начинает формироваться нервная система и, теоретически, он может воспринимать окружающую среду. Новую границу учёные не определили, а научное сообщество активно обследует тему.
Технологии теоретической вечной жизни
Возможность «ремонтировать» организм новыми органами устраивает далеко не всех. Мысль о заморозке ради продолжения жизни в лучшие времена беспокоит учёных и писателей-фантастов много лет. Сегодня заморозить всё своё тело или только мозг можно за несколько десятков тысяч долларов.
Первые теории о возможности заморозки живого существа для его жизни в будущем возникли ещё в 17 веке. Позже человечество узнало о жидком азоте с температурой кипения -195,75 градусов по Цельсию, в котором можно держать охлаждённые предметы достаточно долго.
Открытие в конце 1940-х криопротекторов позволило защитить клетки от повреждения холодом. Глицерин стал первым веществом, которое позволило охладить сперматозоиды до -79 градусов по Цельсию, а потом разморозить без существенного вреда.
Замораживать сперму от быков-чемпионов научились в конце 1930-х. В 1952 году двоё учёных из Айовы немного изменили процедуру и провели эксперимент на человеческих гаметах. Когда стало известно о беременности трёх девушек-добровольцев, местная газета вышла с заголовком: «Отцовство стало доступно после смерти».
На практике учёные перенесли зоологические методы в человеческую медицину. Это позволило создать банк спермы от хорошо обследованных людей, что уменьшало вероятность детских болезней или невозможности зачать у мужчины. В 1980-е, когда началась эпидемия ВИЧ, сперму доноров замораживали, пока шло время для выявления заражения.
Криозаморозка половых гамет эффективна в течение десятков лет. На фото баран «Сэр Фредди», биоматериал которого заморозили в 1968 году. Спустя 50 лет самец дал потомство в рамках долгосрочного эксперимента. Фото Семьи Уокеров, Getty
В 21 веке криозаморозка мужских гамет происходит почти как 50 лет назад. Сценарий для женских яйцеклеток улучшили — криопротектор закачивают внутрь, что лучше защищает жидкое содержимое, а охлаждение происходит мгновенно. При оттаивании до 90% образцов сохраняют первоначальные свойства, что позволяет успешно провести ЭКО суррогатной матери или женщине, которая раньше была не готова забеременеть.
Подобными методами замораживают тела целиком. Джеймс Бедфорд скончался в 1967 году от рака почки. Вместо гроба его отправили в сосуд Дьюара (устройство для хранения веществ при очень низких или очень высоких температурах), предварительно охладив сухим льдом примерно до -70 градусов по Цельсию и закачав в тело диметилсульфоксид (на его основе делают анальгетик «Димексид»).
Заморозка тела Бедфорда в 1967 году. Фото Wikimedia
Первого «сохранённого» криогенным методом несколько раз перевозили в разные организации для хранения капсулы. В 1991 году, когда сосуд в очередной раз вскрыли, то не обнаружили изменений тела. Впрочем, это не означает, что химические вещества не повредили внутренние органы или ДНК Бедфорда.
Компании не часто рассказывают о своей деятельности и редко делятся фотографиями. Фото Cryonics Institute
Споры о юридическом статусе «клиентов» и их названии идут много лет. В России компания «КриоРус» иногда называет их «крионавтами», а американские компании предпочитают слово «пациент». Во всех странах замороженные официально считаются мёртвыми, а происходящее с их телами — научным экспериментом.
Журналисты сравнивают замороженных с мумиями, так как пока нет ни одного реального способа вернуть людей к жизни, а процесс напоминает ритуальное погребение в древнем Египте с надеждой на загробную жизнь. Учёные научились размораживать мозг млекопитающего после длительного хранения и в нём сохранилась электрическая активность, но прикладного смысла в этом пока нет.
Если человечество найдёт способ оживления клиентов компаний, то они столкнутся с множеством проблем в мире будущего. Поп-культура в 1980-е и 1990-е породила категорию фильмов о путешественниках во времени, среди которых были и замороженные.
Как правило, герои не могли быстро адаптироваться к происходящему в новом мире — он был для них слишком «мягок». По «законам жанра» методы «старой школы» позже становились преимуществом, когда излишняя суровость, прямолинейность и жёсткость помогала побеждать любых злодеев.
Сцены с криозаморозкой в кино обязательно сопровождаются белым паром от переливания жидкого азота. В остальном у процедур мало общего. Кадр фильма «Разрушитель»
В реальности людей ждут не только технологии будущего, включая медицину, но и новые инфекции. Также непонятно как отреагируют мышцы и внутренние органы на длительную заморозку и бездействие. Социум с новыми законами и новыми нормами поведения вряд ли романтизирует выходцев из прошлого за сам факт их существования.
Журналисты и социологи рассуждают о потенциально проснувшихся как о призраках прошлого, у которых ничего не будет в новом мире. Помимо потери друзей, знакомых, семьи и привычных предметов своего времени, размороженные лишатся своего прежнего правового статуса. Все они сейчас признаны погибшими и пока непонятно, какие законы и правовые обычаи смогут сделать из них полноценных членов общества.
#наука #медицина #лонгриды #лигаавторов #технологии